近日，我校许士才教授带领的生物物理研究院智能生物传感团队在分析化学领域国际顶级期刊《Analytical Chemistry》（中科院SCI一区、JCR一区TOP期刊，影响因子7.3）上发表了最新研究成果。该研究以青年教师马立军为第一作者，题为“Rational Design of Sequentially Activated Dual-Locked Near-Infrared Fluorescent Probe for Simultaneous Imaging of Cerebral Amyloid‑β Plaques and ClO− in Alzheimer’s Disease”。该论文的发表标志着我校在神经退行性疾病分子影像探针设计领域取得重要突破。

一、突破传统瓶颈：从“单靶标”到“双锁控”的跨越

阿尔茨海默病（AD）是一种由β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、氧化应激（特别是次氯酸根ClO⁻）等多种病理因素交织驱动的复杂神经退行性疾病。然而，现有荧光探针大多只能“一对一”检测单一标志物，难以反映疾病的多因素协同机制。若采用多种探针联合使用，又会面临光谱串扰、靶向不一致和潜在毒性等问题。

针对这一瓶颈，研究团队提出并实现了“顺序激活双锁控”的分子设计策略。他们巧妙地在BODIPY荧光骨架的meso-位引入吡咯单元作为“ClO⁻锁”（PET开关），在3-/5-位引入分子转子作为“Aβ锁”（TICT开关）。其精妙之处在于：ClO⁻氧化吡咯单元可抑制PET效应，Aβ聚集物结合可限制TICT效应，唯有当两种病理因子同时存在时，双重抑制效应才能协同作用，实现荧光的高效开启。这种设计赋予了探针前所未有的高特异性，使其能够在复杂的脑部微环境中精准“报告”两种关键病理事件。

二、性能卓越：荧光增强百倍，实现活体实时监测

实验数据显示，该团队开发的D-BDY和T-BDY两种探针均表现出优异的性能。其中，D-BDY在同时响应ClO⁻和Aβ聚集物时，荧光增强倍数高达约100倍，展现出极高的灵敏度。进一步的脑切片染色实验表明，该探针能精准靶向Aβ斑块核心，且在ClO⁻存在下，其与金标准染料硫黄素T（ThT）的共定位系数从0.31显著提升至0.79，印证了其病理微环境响应的智能特性。

尤为值得关注的是，在APP/PS1转基因AD小鼠模型的活体成像实验中，D-BDY探针成功穿越血脑屏障，实现了对脑部Aβ斑块和氧化应激水平的实时动态监测。成像结果显示，AD模型鼠脑部荧光强度为正常野生型小鼠的2倍；当使用脂多糖（LPS）诱导加剧氧化应激时，荧光强度飙升至2.5倍；而经抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗后，荧光强度则显著回落至1.7倍。这一结果不仅验证了探针的高灵敏性，更直观地展示了氧化应激与Aβ病理之间的正反馈关联。

该研究成功开发了一种具有高亲和力、高选择性且可穿越血脑屏障的近红外荧光探针，在单一分子层面实现了对AD两种核心病理标志物的协同成像。这一创新工具不仅为理解AD的多因素致病机制提供了强有力的可视化平台，也为该疾病的早期精准诊断和疗效动态评估开辟了新途径。

该工作得到了国家自然科学基金（12274058）、山东省自然科学基金（ZR2025QC1807Z, ZR2025MS1039）及德州学院高层次人才启动基金（2024xjrc141）等项目的联合资助。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.6c01603

（作者：生物物理研究院 马立军 供稿审核人：许士才）